オマリグリプチン中間体CAS 951127-25-6の合成プロセス

オマリグリプチン中間体CAS番号951127-25-6、CPo3604-01中間体としても知られるように、分子式：C 16 H 19 F 2 NO 4、分子量：327.32、彼の合成方法は以下の通りである。
31.2gのNaOHを水とメタノールの混合物に溶解し、エタノール冷媒を0℃に冷却し、30分後、57.3mlの2,5-ジフルオロベンズアルデヒドおよび42.6mlのニトロメタンを滴下した。反応後、混合物を酢酸で中和し、酢酸エチルと共に撹拌し、有機層を炭酸ナトリウム溶液および食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して２−ニトロ−１（２、２）を得た。以下、中間体Ｉと称する、５〜１１２ｇのジフルオロフェニル） - エタノール。
１００ｇの中間体Ｉを２００ｍｌのアセトンに溶解し、０℃に冷却し、９０ｇのジョーンズ試薬を滴下し、反応溶液の温度を３℃に維持し、反応終了後、反応溶液を０℃以下に冷却した。過剰のものを破壊するために、５０℃のイソプロパノールおよび５０ｍｌのイソプロパノールを滴下した。ジョーンズ試薬を濾過し、アセトンで洗浄し、濾液と洗浄液を合わせて蒸発乾固して透明な緑色油状液体を得、これを氷浴中で冷却し、そして１Ｌの冷水を加えて白色固体を沈殿させた。これを濾過しそして水で洗浄しそして乾燥して２−ニトロ−１（２）、５−ジフルオロフェニル） - アセトアルデヒド６２．３ｇ（以後中間体ＩＩと称する）を得た。
１，３−ジクロロ−２−プロパノール５０．８５ｍｌと中間体ＩＩ５４．７ｇをＤＭＦに溶解し、Ｃｓ ２ ＣＯ ３ １７６ｇを添加し、２５〜３０℃で４時間反応させた。そして残渣をジイソプロピルエーテルで洗浄した。ろ液を１．７５Ｌ ／ １Ｎの冷塩酸中に注ぎ、そして８５０ｍｌのイソプロピルエーテルで２回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後、分液した。溶媒を蒸発乾固した。混合物を洗浄しそして乾燥して３７．１ｇの２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ニトロ−５−ヒドロキシテトラヒドロ - ピラン（以後中間体ＩＩＩと称する）を得た。
３５．６ｇの中間体ＩＩＩを１２５ｍｌのメタノール中に溶解し、１６ｇのＮａＢＨ ４を３０分以内にバッチで添加し、温度を０〜５℃に制御し、そして添加後に混合物を０〜５℃で３０分間撹拌した。次いで０．５Ｌ ／ ６Ｎ ＨＣｌを滴下して反応を停止させた。 １．０５Ｌの氷水、０℃で撹拌しそして白色固体として沈殿し、濾過し、水で洗浄しそして乾燥して２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ニトロ−５−ヒドロキシテトラヒドロ - ピラノースを得た。上記で得られた固体９２ｍｌのイソプロパノールに加え、９２℃に加熱して溶解させ、次にゆっくり冷却してトランス−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ニトロ−５−ヒドロキシテトラヒドロ - ピランを沈殿させ、濾過し、イソプロパノールで洗浄し、乾燥させた。 １６．９ｇのトランス生成物を得る。濾液を濃縮乾固させた。残渣をＴＨＦと混合した。溶媒を蒸発させてジアステレオマー（１３．４ｇ）を得た。上記の方法でイソプロパノールで処理して７．４ｇのトランス−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ニトロ−５−ヒドロキシテトラヒドロ - ピランを得た。上記２工程で得られたトランス−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ニトロ−５−ヒドロキシテトラヒドロ - ピラン２４．３ｇにイソプロパノール１００ｍｌを加え、９０℃に加温して溶解させた。室温で結晶化し、濾過し、イソプロピルアルコールで洗浄し、そして乾燥して２１．５ｇのトランス−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−３−ニトロ−５−ヒドロキシテトラヒドロ - ピラン（以下、中間体ＩＶと称する）を得た。
２０．７ｇの中間体ＩＶを１００ｍｌのメタノール中に溶解し、高圧反応容器に添加し、３ｇのラネーＮｉ触媒を添加し、水素を置換し、Ｈ ２圧力は２．５ＭＰａ、４０℃であった。 ３時間後、濾液を脱溶媒和してトランス−２を得た。 - （２，５−ジフルオロフェニル）−３−アミノ−５−ヒドロキシテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン粗製物１８．７ｇ、以後中間体Ｖと称する。
１０．５ｇのＤ（ - ）酒石酸を１００ｍｌのメタノール中に溶解し、そして１７ｇの中間体Ｖおよび５９．５ｍｌのメタノールの混合物をそれに添加し、２５℃で１５時間撹拌し、濾過し、メタノールで洗浄しそして乾燥した。得られた固体を１１９ｍｌのメタノール中で還流した。 1時間、室温にゆっくり冷却し、15時間撹拌する。固体を再度濾過し、メタノールで洗浄しそして乾燥して１４．２ｇのタルトを得た。得られた酒石酸塩をアセトニトリルと水の混合溶媒２００ｍｌに溶解し、２５〜３０℃でＮａ ２ ＣＯ ３ １０ｇを少しずつ加え、反応溶液を０〜５℃に冷却し、ＢＯＣ １５．３ｇを溶解した。さらに追加しました。 ２時間攪拌した後、アセトニトリルを留去し、残留溶液を留去した。 150mlの氷水を添加し、30分間撹拌し、そして固形物を濾過しそして水で洗浄しそして乾燥して白色固形物（2R、3S）-2-（2,5-ジフルオロフェニル）-5-ヒドロキシテトラヒドロ-2Hを得た。 - ピラン−１１．７ｇのｔｅｒｔ−ブチル３−カルバミン酸（以下、中間体ＶＩと称する）。
１０ｇの中間体ＶＩを５０ｍｌのジクロロメタンに溶解し、６ｇのＣｒＯ ３を加え、室温で３時間攪拌した後、分液した。有機相を合わせて１０％Ｎａ ２ Ｓ ２ Ｏ ３、水、およびブラインで洗浄した。有機相を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発乾固させて、オマリグリプチン中間体を得た。
Ｎ - ［（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ - カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステルＣＡＳ ９５１１２７−２５の品質規格-6は全不純物≦1.0％、単一不純物≦0.50％、乾燥減量≦0.50％である。

セラ。カテゴリー ： 抗糖尿病

CAS 番号： 951127-25-6

同義語 ： ＣＰｏ３６０４−０１； ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ、３Ｓ）−５−オキソ−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラジヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル］カルバメート； ｔｅｒｔ−ブチル［（２Ｒ、３Ｓ） −２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３イル］カルバメート； ｔｅｒｔ−ブチル（（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）−５−オキソテトラヒドロ−２Ｈ−） Ｎ - ［（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ - カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル；ピラン−３−イル）カルバメート。製品名NaMe：MK-3102 interMediate;オマリグリプチンinter。

分子式 ：C 16 H 19 F 2 NO 4

分子量：327.32

アッセイ： ≧98％

外観：白色 結晶固体

ストレージ ： 普通

パッキング ：輸出に値するパッキング

化学物質等安全データシート ：要求に応じて入手可能

関連中間体：

１）Ｎ - ［（２Ｒ、３Ｓ）−２−（２，５−ジフルオロフェニル）テトラヒドロ−５−オキソ−２Ｈ−ピラン−３−イル］ - カルバミン酸１，１−ジメチルエチルエステル９５１１２７−２５−６

２）２−（メチルスルホニル）−２，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４ − ｃ］ピラゾール、ＣＡＳ １２８０２１０−８０−１、